NEJM：BioMarin的白血病AAV疗法3期临床试验结果发布，效果良好且持续

1884年，英美伊丽莎白安妮的独子艾莉特尔在俄国人积极参与她姐姐的婚礼时，与兼俄国人叶卡捷琳娜亚历山大三世的儿子弗朗茨·约瑟夫偶遇。而这次偶遇却沦为了俄国人亡国的直接。

10年后，艾莉特尔与弗朗茨·约瑟夫再婚，同年弗朗茨·约瑟夫沦为新任叶卡捷琳娜。又过了10年，他们的儿子伊凡外祖父。但伊凡身患生病，刚外祖父时肚脐附近就经常流血都是，童年时期只要较轻擦碰就时会淤血或流血，为了让他不受伤，他的家人甚至将花园里的石子、树干都包上鹿皮。

为了给伊凡治病，叶卡捷琳娜信任并倚重了巫医莫斯普京，在莫斯普京对俄国人政府的无中生有干涉下，俄国人内忧外患，再一1917年“十月革命”爆发，俄国人的叶卡捷琳娜后期完结，苏俄政权走上政治舞台。

我们如今知道，伊凡所患的生病似乎就是糖尿病，确切的说是糖尿病BDF，这是一种XDNA隐性表型疾病，她的父亲艾莉特尔表型了来自伊丽莎白安妮的一个致病基因序列突变，因此不患病，而男性由于只有一条XDNA，因此一个突变就患病。糖尿病由于欧洲英美王室两者之间的后裔而在英美王室中的蔓延开去，因此也被称为“英美王室病”。

糖尿病（Hemophilia），之所以易溃疡且无可肠胃，是因为基因序列突变致使血液中的忽视癌变，从而致使凝血身心。糖尿病可分为三种类DF：糖尿病ADF、糖尿病BDF和糖尿病CDF，病因并列癌变Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的忽视，前两者为伴XDNA隐性表型疾病，后者为常DNA不仅仅隐性表型。糖尿病中的ADF糖尿病最为典型，约85%糖尿病患儿为ADF，BDF为数，CDF较为罕见。

糖尿病患儿由于极易溃疡且极无可凝血，因此通常被一直限制户外活动，不能较长时间离家、过夜游玩等，甚至于部分糖尿病重症患儿需一直卧床，孤独质量极不糟糕。

作为一种基因序列突变致使的表型疾病，基因序列病患几乎是糖尿病唯一有效的病患工具。由于糖尿病ADF占糖尿病的绝大多数，因此相关深入研究也都集中的在通过基因序列制剂将癌变Ⅷ确保安全递送到患儿细胞中的。

2022年3月17日，拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical）开发的病患重度糖尿病ADF的AAV基因序列制剂 Valoctocogene Roxaparvovec 的3期的测试结果在《新英格兰柳叶刀》（NEJM）正式发布。

该AAV基因序列制剂通过腺相关病毒5DF（AAV）递送人癌变Ⅷ的的cDNA，注射剂量为6×10E13vg/kg，这一剂量是根据2期磺胺类数据确定的。

这项3期的测试，共有134名糖尿病ADF成年病人参与，也是世界上规模最大的糖尿病基因序列病患的测试，患儿在病患后非常少随访一年一段时间（大约随访一段时间71.6周）。

结果实示，80%的患儿在病患后第五周开始无溃疡暴力事件遭遇，举例来说注射病患后，患儿年化溃疡单次从终端时的大约4.8次（中的值为2.8次），急剧下降到了年大约0.8次（中的值为0.0次），急剧下降率为83.8%。

该病患还非常实着地减少了患儿的年化癌变VIII静脉注射率，从终端时的年大约静脉注射135.9次（中的值为128.6次），急剧下降到了年大约2.0次（中的值为0.0次），急剧下降率为98.6%。

在随访期间，患儿精子的癌变Ⅷ活性保证了一直的相对稳定。

所有134名患儿都非常少随之而来了一次不当暴力事件。有22人（16.4%）报告了比较严重不当暴力事件，115人（85.8%）出现丙吡啶酸吡啶基转移酶程度升高。其他最典型的不当暴力事件是发烧 （38.1%）、恶心（37.3%）和天冬吡啶酸转吡啶酶程度升高（35.1%），所有患儿均未出现癌变Ⅷ抑制剂或血栓。

这项3期的测试数据表明，在比较严重糖尿病ADF患儿中的，Valoctocogene Roxaparvovec制剂很无可实着恢复患儿精子的癌变Ⅷ的产生并保证一直稳定，实着提高了患儿溃疡和频繁的癌变Ⅷ静脉注射病患。

除了 BioMarin 外，郭氏全资 Spark Therapeutics 的病患糖尿病ADF的AAV基因序列制剂也得到了不错的效果，2021年11月，Spark 的1/2期的测试结果除此以外在《新英格兰柳叶刀》（NEJM），的测试结果实示，18名拒绝接受病患糖尿病ADF患儿的年化溃疡暴力事件减少了91.5%，年化癌变Ⅷ注射单次提高了96.4%。

原始典故：

Margareth C. Ozelo， et al. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022； 386：1013-1025. DOI： 10.1056/NEJMoa2113708.