一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗程

荷兰临床审计研究者所的 van Zeijl 将近期对脑瘤的（新）除此以外外科外科手术顺利进行了的系统研究报告，文章发请注意在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有近千人死于脑瘤，其发眼疾领军仍逐年上升，在此之前 IIa-c 期和 III 期眼疾人的 5 年几领军分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期眼疾人的 1 年几领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期眼疾人，外科手术仍是外科外科手术的基石，但无论如何基础上术式，无论如何采用外科手术都不能进一步增加几领军，必须借助除此以外外科外科手术手段。

的系统凋亡外科外科手术和免疫疗法已被猜测有效，研究者者索引了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除脑瘤的无关 II/III 期临床研究，以指标（新）除此以外外科外科手术对持续性脑瘤的。

除此以外外科外科手术

除此以外外科外科手术的临床研究主要集中的在移转到肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年几领军 ≤ 50% 的 III 期术后的眼疾人，之外临床研究针对持续性 II 期眼疾人或 IV 期眼疾人。外科外科手术方式以外疗程、免疫外科外科手术、趋化生物体、HIV、抗击 CTLA-4 眼疾原体、抗击 PD-1 眼疾原体、BRAF 和 MEK 抑制（参见图 1）。

图 1 脑瘤的系统外科外科手术的发展

1． 疗程

尽管催化领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性脑瘤的标准外科外科手术提案，中的位求生为 5.6～11 月初。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 免疫外科外科手术

免疫疗法是通过转录眼疾人免疫的系统、增强免疫需要的话来敌对癌症，技术的发展前景更佳。由于脑瘤是免疫原性最强的癌症之一，将近数十年该领域研究者尤其， 1995 年趋化生物体 a（IFNa）被首肯技术的发展于除此以外外科外科手术，2011 年开始免疫若有抑制渐渐兴起，这些免疫疗法有很低的催化领军、更加少的无眼疾求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 趋化生物体

IFNa 外科外科手术末期脑瘤的效果仍未获益猜测，FDA 首肯 IFNa 技术的发展于除此以外外科外科手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 试验（RCT），该试验看出极高施打 IFNa 尽可能延长无复频发存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较小（n = 280）且研究者看出类固醇有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究者都没法猜测 IFNa 能延长远期无移转到求生（DMFS）和 OS。

该类固醇存在争议的另一个原因就是其严重的有毒功用严重降低了眼疾人的求生恒星质量。未来研究者应致力于识别获益于 IFN 外科外科手术的亚组人群，以避免无获益人群接受可能会的外科外科手术。在此之前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型眼疾人的 RFS 和 DMFS。

请注意 1 正在顺利进行或已已完成的持续性脑瘤除此以外外科外科手术的 III 期临床研究

1NCT01502696有的系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相异仔细观察性研究者往北OS, RFS, QoL, 有毒情况下R已完成整整20202NCT01274338有的系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹肌肉注射

相异1年极高施打重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

C

已完成整整

2018

3

NCT00636168

有的系统

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹肌肉注射

相异

双盲

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

F

已完成整整

2015

4

NCT02506153

有的系统

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母肌肉注射

相异

1 年极高施打重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

R

已完成整整

2020

5NCT02362594有的系统

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母肌肉注射

相异

双盲

往北

OS, RFS

情况下

R

已完成整整

2023

6

NCT02388906

有的系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹肌肉注射和双盲匹配纳武肌肉注射

相异

1 年纳武肌肉注射和双盲匹配伊匹肌肉注射

往北

OS, RFS

情况下

C

已完成整整

2019

7

NCT01667419

有的系统

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相异

双盲

往北

OS, RFS, QoL, 可靠度

情况下

C

已完成整整

2020

8

NCT01682083

有的系统

III

样本量

852

处理事件

1 年达拉菲尼或曲美替尼

相异

双盲

往北

OS, RFS, 可靠度

情况下

C

已完成整整

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-趋化生物体，

OS-总求生，RFS-无复频发存，QoL-求生外科外科手术

2) HIV

脑瘤HIV可可借持续性的免疫催化以阻止移转到。脑瘤线粒体请注意达类似的无关眼疾原体，最理想的HIV是能包含所有无关眼疾原体供眼疾原体递呈线粒体（APC）识别并可借充分的免疫需要的话。以前眼疾原体的系统性和可借的糖皮质激素相对占优势，此时HIV可能很低地起着功用。

利用免疫线粒体转化成的HIV是值得注意的个体化外科外科手术，但催化这些HIV费时很长，这给同种则有HIV的技术的发展丢失了空间。既往临床研究看出在此之前的同种则有HIV的较差，有些甚至可能有害，而免疫HIV前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用免疫树突螺旋状线粒体（DC）外科外科手术 III/IV 期术后眼疾人，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 眼疾人无眼疾求生且超过 50% 的眼疾人存活。

3) 抗击 CTLA-4 眼疾原体

线粒体有毒 T 线粒体无关眼疾原体 4（CTLA-4）是免疫若有蛋白抑制，CTLA-4 联结 APC 能抑制 T 线粒体功能，进而削弱眼疾人自身的免疫催化。伊匹肌肉注射可以阻塞 CTLA-4 功用，作出贡献 T 线粒体重置和增殖。临床医师需要警惕伊匹肌肉注射的副功用，最常见于的缺失催化以外病症、胆管癌、内分泌的系统副催化（如垂体机能减退、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹肌肉注射显著增加 III-IV 期眼疾人中的位 OS，28.5% 的眼疾人疾眼疾获益了控制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹肌肉注射技术的发展于 III 和 IV 期不可切除脑瘤眼疾人的外科外科手术。在此之前有数项临床研究仍在顺利进行，以研究者各有不同施打伊匹肌肉注射针对各有不同有的系统眼疾人的。

4) 抗击 PD-1 眼疾原体

就其致死蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体请注意面的 T 线粒体共抑制蛋白。出现异常的组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后尽可能抑制主因的免疫需要的话，维持免疫耐受。脑瘤线粒体请注意达 PD-L1 尽可能抑制 T 线粒体重置和增殖，抗击 PD-1 眼疾原体尽可能阻塞这一功用。

相比之下伊匹肌肉注射，抗击 PD-1 眼疾原体的副功用较少频发但有毒相当，主要的副功用以外病症、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾眼疾、肾炎、肾功能减退以及肿胀、瘙痒症等指甲有毒催化。

2015 年 EMA 首肯抗击 PD-1 眼疾原体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射技术的发展于外科外科手术不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 首肯联合技术的发展纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射外科外科手术末期脑瘤。研究者猜测纳武肌肉注射显著增加 BRAF 野生型眼疾人的 OS 和 PFS，随后研究小组组织起来了数项无关临床研究比较抗击 PD-1 眼疾原体与抗击 CTLA-4 眼疾原体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 眼疾原体技术的发展于可切除末期脑瘤眼疾人的，在此之前试验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制

将近 50% 的脑瘤眼疾人存在 BRAF 性状，性状与日照有关。转录的苏氨酸还原酶 BRAF 通过转录丝裂原重置蛋白还原酶（MAPK）通路在线粒体增殖中的起着关键性功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸还原酶。

研究者看出 BRAF 抑制威罗菲尼和达拉菲尼尽可能诱发 III-IV 期 BRAF 性状的眼疾人转化成强力的需要的话，但 6～8 月初后眼疾人会显现青霉素和疾眼疾进展，这种青霉素之外是由于 BRAF 再转录或 MEK 性状（参见图 2）。

联合技术的发展 BRAF 抑制和 MEK 抑制尽可能延长 PFS 和 OS，增加催化领军。常见于的类固醇副催化以外结核、疲劳、脱发、恶心和病症，BRAF 抑制还能诱发肤损害，如肿胀、铽、主因角化，甚至指甲。

图 2 BRAF 抑制频发青霉素的原理

新除此以外外科外科手术

新除此以外外科外科手术不仅能改善实体的预后，还能增加外科手术切除领军和区域内控制领军，其尽可能通过监测催化和术后眼疾理顺利进行指标，对新除此以外外科外科手术不需要的话的眼疾人可以改用更加合适的处理事件。持续性脑瘤的新除此以外外科外科手术还处在以前阶段，以免疫外科外科手术为主，以外趋化生物体、抗击 CTLA-4 眼疾原体、抗击 PD-1 眼疾原体、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，无关临床研究仍在顺利进行中的。

（T-VEC 是一种溶瘤眼疾毒，2016 年被首肯技术的发展于外科外科手术末期脑瘤。T-VEC 尽可能在线粒体中的遗传物质并刺激这些线粒体转化成白线粒体-巨噬线粒体集落刺激生物体（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新）除此以外外科外科手术在末期脑瘤的更佳引起了尤其的瞩目，大家都在翘首期待 III 期临床研究的验证结果，鉴于前期试验仔细观察到的缺失惨案严重影响眼疾人生活恒星质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生恒星质量的指标。

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编辑： 汪宇慧