一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗法

荷兰临床风险管理数据分析所的 van Zeijl 近期对阿兹海默的（上新）来透过化疗透过了系统近期，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人活着于阿兹海默，其发染病不下仍近年来下降，现今 IIa-c 期和 III 期染病症的 5 年存活不下计有 55～80% 和 40～78%，IV 期染病症的 1 年存活不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期染病症，移植手术仍是化疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅换用移植手术都很难实质性提颇高存活不下，才亦会借助来透过化疗手段。

系统抗染病毒化疗和特异性疗法已被属实有效，实证检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可缝合阿兹海默的关的 II/III 期化疗，以分析（上新）来透过化疗对颇高风险阿兹海默的。

来透过化疗

来透过化疗的化疗主要集中都在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活不下 ≤ 50% 的 III 期术后的染病症，大多化疗针对颇高风险 II 期染病症或 IV 期染病症。化疗方式将还包括化疗、特异性化疗、诱导、抗染病原、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 药物（参看左图 1）。

左图 1 阿兹海默系统化疗的发展

1． 化疗

尽管自由基不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往开放性阿兹海默的标准化疗方案，中都位存活为 5.6～11 同月。由于既往数据分析样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性数据分析。

2． 特异性化疗

特异性疗法是通过转录染病症特异性系统、提颇高特异性转发来对炎癌症，运用前景较好。由于阿兹海默是特异性原开放性最强的癌症之一，近数十年该领域数据分析广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被同意使用来透过化疗，2011 年开始特异性原位药物逐渐兴起，这些特异性疗法有更颇高的自由基不下、较长的无染病存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 诱导

IFNa 化疗中都叶阿兹海默的视觉效果未有得到属实，FDA 同意 IFNa 使用来透过化疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 次测试（RCT），该次测试结果显示颇高mg IFNa 能够缩短无复发存活（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量一般来说极小（n = 280）且数据分析结果显示药物毒开放性很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能属实 IFNa 能缩短远期无移往存活（DMFS）和 OS。

该药物存在疑问的另一个原因就是其严重的毒开放性作用严重降低了染病症的存活质量。未来数据分析应致力于辨识受益于 IFN 化疗的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的化疗。现今发现水溶性（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型染病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄透过或已完毕的颇高风险阿兹海默来透过化疗的 III 期化疗

1NCT01502696再行行T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b对应观察开放性数据分析起点OS, RFS, QoL, 毒开放性情况下R完毕星期20202NCT01274338再行行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹单炎

对应1年颇高mg改组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒开放性

情况下

C

完毕星期

2018

3

NCT00636168

再行行

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹单炎

对应

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 毒开放性

情况下

F

完毕星期

2015

4

NCT02506153

再行行

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母单炎

对应

1 年颇高mg改组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒开放性

情况下

R

完毕星期

2020

5NCT02362594再行行

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母单炎

对应

疗效

起点

OS, RFS

情况下

R

完毕星期

2023

6

NCT02388906

再行行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹单炎和疗效反之亦然纳武单炎

对应

1 年纳武单炎和疗效反之亦然伊匹单炎

起点

OS, RFS

情况下

C

完毕星期

2019

7

NCT01667419

再行行

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

对应

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 安全开放性

情况下

C

完毕星期

2020

8

NCT01682083

再行行

III

样本量

852

解决问题

1 年达天兔尼或曲美替尼

对应

疗效

起点

OS, RFS, 安全开放性

情况下

C

完毕星期

2018

标明

R-招聘，C-重开，F-完毕，PEG-水溶性化，IFN-诱导，

OS-总存活，RFS-无复发存活，QoL-存活化疗

2) 抗染病原

阿兹海默抗染病原可诱导持续开放性的特异性自由基以阻止移往。阿兹海默细胞亦会表达多种完全相同的关的炎原，最理想的抗染病原是能包含所有关的炎原供炎原递呈细胞亦会（APC）辨识并诱导合理的特异性转发。一时期炎原值得注意和诱导的特异性可抑制一般来说较弱，此时抗染病原可能更好地值得注意。

利用内皮细胞亦会激发的抗染病原是典型的概念化化疗，但制备这些抗染病原耗时很长，这给同种当是抗染病原的运用遗失了空间。既往化疗结果显示现今的同种当是抗染病原的每况愈下，有些甚至可能有害，而内皮抗染病原前景较好，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮树突管状细胞亦会（DC）化疗 III/IV 期术后染病症，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 染病症无染病存活且超过 50% 的染病症存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

细胞亦会毒开放性 T 细胞亦会关的炎原 4（CTLA-4）是特异性原位受体药物，CTLA-4 结合 APC 能可抑制 T 细胞亦会功能，进而削弱染病症自身的特异性自由基。伊匹单炎可以阻断 CTLA-4 作用，加强 T 细胞亦会诱导和增殖。临床医师需要警惕伊匹单炎的副作用，最更少用的不良自由基还包括腹痛、结肠炎、内分泌系统副自由基（如垂体机能有所增加、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果结果显示 III 期 RCTs 大多结果显示伊匹单炎显著提颇高 III-IV 期染病症中都位 OS，28.5% 的染病症疾染病得到了控制。因此西欧本品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单炎使用 III 和 IV 期不可缝合阿兹海默染病症的化疗。现今有数项化疗仍在透过，以数据分析完全相同mg伊匹单炎针对完全相同再行行染病症的。

4) 炎 PD-1 炎体

一般而言活着亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞亦会表面的 T 细胞亦会共可抑制受体。较长时间组织中都 PD-1 与其共价键 PD-L1 结合后能够可抑制过度的特异性转发，维持特异性耐受。阿兹海默细胞亦会表达 PD-L1 能够可抑制 T 细胞亦会诱导和增殖，炎 PD-1 炎体能够阻断这一作用。

相比伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的副作用较更少发生但毒开放性非常，主要的副作用还包括腹痛、结肠炎、肝炎甚至重症、内分泌疾染病、肾炎、肾功能有所增加以及红疹、瘙痒症等皮仰毒开放性自由基。

2015 年 EMA 同意炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎使用化疗不可缝合的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 同意联合运用纳武单炎和伊匹单炎化疗中都叶阿兹海默。数据分析属实纳武单炎显著提颇高 BRAF 野生型染病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的化疗非常炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体使用可缝合中都叶阿兹海默染病症的，现今次测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的阿兹海默染病症存在 BRAF 开放性管状，开放性管状与日照星期有关。转录的N-磷酸化 BRAF 通过转录丝裂原诱导蛋白磷酸化（MAPK）通道在细胞亦会增殖中都发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通道下游的组氨酸磷酸化。

数据分析结果显示 BRAF 药物威罗菲尼和达天兔尼能够其亦会 III-IV 期 BRAF 开放性管状的染病症激发强烈的转发，但 6～8 同月后染病症亦会浮现MRSA和疾染病十分困难，这种MRSA大多是由于 BRAF 再行转录或 MEK 开放性管状（参看左图 2）。

联合运用 BRAF 药物和 MEK 药物能够缩短 PFS 和 OS，增加自由基不下。更少用的药物副自由基还包括关节痛、疲劳、皮肤病、头痛和腹痛，BRAF 药物还能其亦会仰损害，如红疹、光敏、过度角化，甚至皮仰。

左图 2 BRAF 药物发生MRSA的原理

上新来透过化疗

上新来透过化疗不仅能改善实体的临床表现，还能提颇高移植手术缝合不下和局部控制不下，其能够通过监测自由基和术后染临床透过分析，对上新来透过化疗不转发的染病症可以改用更合适的解决问题。颇高风险阿兹海默的上新来透过化疗还处在一时期阶段，以特异性化疗大多，还包括诱导、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，关的化疗仍在透过中都。

（T-VEC 是一种溶瘤染病原，2016 年被同意使用化疗中都叶阿兹海默。T-VEC 能够在细胞亦会中都脱氧核糖核酸并诱因这些细胞亦会激发粒细胞亦会-巨噬细胞亦会深谷诱因因子（GM-CSF），当这些细胞亦会裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（上新）来透过化疗在中都叶阿兹海默的较好引起了广泛的关心，大家都在翘首期许 III 期化疗的验证结果，鉴于以前次测试观察到的不良惨剧严重影响染病症与世隔绝质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活质量的分析。

查看信源地址

编辑： 汪宇慧